The CiPA(Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay) Initiative


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Überblick

Myozyten-Pilotstudie

Literatur

CiPA: eine neue Initiative zur kardialen Sicherheit

Geführt von HESI, FDA und der Safety Pharmacology Society

Die herkömmliche Prüfung der kardialen Sicherheit stützt sich auf hERG- und QT-Untersuchungen. Allein reichen sie nicht aus, um das Arrhythmierisiko vorherzusagen. Die Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay (CiPA) -Initiative führt die ICH-S7B-Leitlinien weiter: Sie verbindet die Analyse mehrerer Ionenkanäle, In-silico-Modelle, Kardiomyozyten aus humanen iPSC und die klinische Elektrophysiologie.

Agilent unterstützt CiPA

Agilents xCELLigence RTCA CardioECR system wurde als eine der Kerntechniken für die Validierungsstudien der CiPA-Phasen I und II ausgewählt (36 Substanzen insgesamt). Diese Studien haben gezeigt, dass Assays mit hiPSC-Kardiomyozyten proarrhythmische Risiken belastbar, spezifisch und reproduzierbar erkennen.

Kardiomyozyten-Arbeitsablauf in drei Schritten: Zellen aussäen und das automatische Stimulationsprotokoll starten, die Reife über den Zusammenhang von Schlagamplitude und Schlagfrequenz beurteilen, danach auslesen über MEA und Kontraktilität, Calcium, High-Content-Bildgebung, Spannungsfarbstoff oder Plattenlesegerät

Ein einfacher, anpassungsfähiger Ablauf

Ohne Markierung der Zellen: Zellen aussäen, die Funktion in Echtzeit verfolgen und Wirksamkeit, Wirkmechanismus und Kardiotoxizität beurteilen – die Prüfung der kardialen Sicherheit wird schlanker, und sie beruht auf menschlicher Biologie.

CiPA Myocyte Pilot Study

Die veröffentlichten Ergebnisse der CiPA Myocyte Pilot Study bestätigen Kardiomyozyten aus humanen iPSC als aussagekräftige und skalierbare Grundlage für die Beurteilung der kardialen Sicherheit. Mit dem CardioECR hat Agilent konzentrationsabhängige elektrophysiologische Wirkungen und arrhythmieartige Ereignisse belegt, die zu den bekannten Ionenkanal-Mechanismen passen.

Ergebnisse der CiPA-Myozyten-Pilotstudie

xCELLigence RTCA CardioECR Publications (CiPA Phase I Studies)

  1. Multi-parametric assessment of cardiomyocyte excitation-contraction coupling using impedance and field potential recording: A tool for cardiac safety assessment.
    Zhang X, Guo L, Zeng H, White SL, Furniss M, Balasubramanian B, Lis E, Lagrutta A, Sannajust F, Zhao LL, Xi B, Wang X, Davis M, Abassi YA.J Pharmacol Toxicol Methods. 2016 Sep-Oct;81:201-16.
  2. Cross-Site Reliability of Human Induced Pluripotent stem cell-derived Cardiomyocyte Based Safety Assays Using Microelectrode Arrays: Results from a Blinded CiPA Pilot Study.
    Millard D, Dang Q, Shi H, Zhang X, Strock C, Kraushaar U, Zeng H, Levesque P, Lu HR, Guillon JM, Wu JC, Li Y, Luerman G, Anson B, Guo L, Clements M, Abassi YA, Ross J, Pierson J, Gintant G.Toxicol Sci. 2018 Aug 1;164(2):550-562.

xCELLigence RTCA CardioECR Publications (CiPA Phase II Studies)

  1. International Multisite Study of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes for Drug Proarrhythmic Potential Assessment.

    Blinova K, Dang Q, Millard D, Smith G, Pierson J, Guo L, Brock M, Lu HR, Kraushaar U, Zeng H, Shi H, Zhang X, Sawada K, Osada T, Kanda Y, Sekino Y, Pang L, Feaster TK, Kettenhofen R, Stockbridge N, Strauss DG, Gintant G.Cell Rep. 2018 Sep 25;24(13):3582-3592

Nur für Forschungszwecke. Nicht zur Verwendung in diagnostischen Verfahren.